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做试管婴儿能选择性别吗?_试管婴儿可以选择生男生女吗_Nature分析丨密切注意:

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你知道吗?糖尿病也受基因控制!

糖尿病可以导致长期的健康隐患,在11位成年人中就约有1人受此疾病的困扰。近年来全世界的患病率迅速增加,在儿童和成人已经一致地发现高BMI与糖尿病的发生风险具有因果关系。全基因组关联研究(GWASs)已鉴定数百个与BMI和糖尿病相关的遗传变异体,特别是单核苷酸多态性(SNP)。但是关于糖尿病发病机制的研究数据有限,为此Nature最新发布的研究“IntegrativeanalysisofMendelianrandomizationandBayesiancolocalizationhighlightsfourgeneswithputativeBMI-mediatedcausalpathwaystodiabetes”分析了四个具有假定的BMI介导的糖尿病致病途径的基因。结果表明,较高的BMI(kg/m2)会导致患糖尿病的风险增加。研究还通过两种贝叶斯共定位方法,在TFAP2B、TCF7L2、FTO和ZC3H4基因中鉴定了BMI和糖尿病与SNPs的关系。

一、两种贝叶斯共定位的方法分析

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研究通过人体测量特征遗传调查(GIANT)的BMI和UKBiobank项目中有几种糖尿病测量方法,将与BMI相关的SNP作为工具,利用了两个独立的大型GWAS来总结结果,来分析估计BMI对糖尿病的因果作用。如果有证据表明在统计学上两者有显着的因果关系,那么研究将使用COLOC进一步调查BMI和糖尿病之间是否存在共同的因果SNP,从而深入了解糖尿病的潜在机制。

研究设计的工作流程

二、较高的BMI会增加患糖尿病的风险

研究发现,MR分析确定了一个异常SNPrs7903146(在TCF7L2基因内)。该SNP已经发现是离群值和其他研究对BMI-糖尿病的因果关系的水平多效仪器,它与空腹血糖和BMI相关联的支撑。然后,研究通过排除异常值进行了敏感性分析。结果显示rs7903146对BMI和糖尿病的因果作用几乎没有影响。例如,在MR-RAPS中,估计的OR增长不到0.4%,而95%的CI从(1.042,1.054)变为(1.046,1.057)。研究进一步进行了MR分析发现,所有MR方法中的结果几乎都没有变化,这表明没有任何SNP仪器都会不成比例地影响MR估计结果。

四个假定BMI介导的糖尿病致病途径的基因

三、突出显示了四个基因的BMI和糖尿病共有的影响因素SNP

研究使用了COLOC来测试BMI和糖尿病之间共有的影响因素SNP。首先,纳入了与BMI或糖尿病相关的128个独立SNP(P5×10-8)。然后,利用每个SNP及其邻居(200kb之内的距离)来定义一个测试区域。

合并重叠区域后,研究使用coloc测试了118个唯一区域的共定位。在这些独特的测试区域中,染色体6、10、16和19中的四个区域暗示了BMI和糖尿病的共同影响因素SNP;染色体3中的一个区域提示两个不同的影响因素SNP,其中一个仅用于BMI,另一个仅用于糖尿病。在这五个区域中,进一步计算了每个SNP对这两个特征都有因果影响的概率。

五个区域的分析中显示的不同的因果影响SNP的证据

每个区域在SNP级别上按log10量级包括三组后验概率:仅对BMI成因(PP1_BMI,上)、仅对糖尿病成因(PP2_Diabetes,中)以及对BMI和糖尿病的成因(PP4_Both,下),在共定位证据显示的四个区域中(a)-(d),具有最大PP4_Both的SNP最有可能是BMI和糖尿病的病因,因此被选为候选病因SNP。

上图还显示了针对五个区域的另一种贝叶斯共定位方法eCAVIAR的结果。在图(a–d)中,COLOC(圆圈)和eCAVIAR(点)的结果,与确定BMI和糖尿病之间存在共同的因果因素SNP。显然,如果一个SNP最有可能与BMI起因有关,那么它也最有可能与糖尿病成因有关,因此该SNP是一个共享的因果因素。在图(e)中,可以从COLOC和eCAVIAR观察到两种截然不同的因果因素SNP,一种是对BMI,另一种是对糖尿病。值得注意的是,如果存在一个共享的因果因素SNP,则在区域和SNP级别上,COLOC和eCAVIAR之间几乎没有差异。在这种情况下,可以将这两种方法视为替代方案。

以上两种方法(MR+COLOC和MR+eCAVIAR)都强调了针对四个基因(TFAP2B,TCF7L2,FTO和ZC3H4)的BMI和糖尿病的共有因果因素SNP。结合MR结果显示,BMI对糖尿病有因果关系且平均水平没有多效性的证据,观察到的这些基因与糖尿病风险具有的因果关系的原因,可能是由于BMI变化介导产生的。

讨论

分析表明,MR+COLOC和MR+eCAVIAR一直显示出由BMI介导的四个基因(TFAP2B,TCF7L2,FTO和ZC3H4)对糖尿病的因果关系证据。

TFAP2B,已被发现与腰围相关,并且与减重和减少脂肪摄入的效果相关联。因此,TFAP2B基因可能在BMI介导的糖尿病的潜在机制中起重要作用。

Rs7903146,坐落在的内含子区域TCF7L2基因,与体重指数与糖尿病相关。但是,在敏感性分析中,去除此SNP后,BMI对糖尿病估计的因果作用几乎没有变化。因此,它被确定为潜在的多效性工具。

FTO,与BMI和糖尿病相关,该基因中的rs9939609已被确定可通过BMI影响英国人发生糖尿病的概率。该SNP与研究分析中突出显示的SNPrs1558902处于高度连锁不平衡状态。Rs3810291(在ZC3H4中),已表明与欧洲人群的BMI相关联。最近的研究进一步表明,它与儿童的BMI和糖尿病相关。分析表明,该SNP在欧洲人中可能会通过BMI导致糖尿病的发生。

rs9816226(最近基因:ETV5)和糖尿病的rs1470580(在IGF2BP2中),GWASs已经表明,遗传变异ETV5是预测BMI在多个人种中导致糖尿病的发生,但不是通过BMI引起的。

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